然而，令人遗憾的是，对于一部分癌症患者，尤其是年轻和女性癌症患者，免疫疗法疗效甚微，乃至完全不起作用。这一特殊现象令许多医生和研究者感到不解和困惑，但一直没有得到一个十分好的解释。
此项研究结果表明，年轻患者和女性患者具有典型而强健的免疫系统，能够更好地去除机体内的肿瘤细胞。因此，类似于自然选择，遗留下来的肿瘤细胞在一开始就不容易被免疫系统所侦察，这也使得某些免疫疗法无效。
癌细胞或被感染的细胞会扰动分子信号，告诉免疫系统在失控之前将其清除，其中，存在于大多数细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)，高举着抗原“旗帜”——细胞内几乎所有东西的碎片，并将它们展示给免疫细胞，后者则会不断检测是否存在受损、感染或癌变的细胞。
由于肿瘤细胞携带大量突变，使得免疫系统能够检测并消除它们，但值得注意的是，一些肿瘤细胞也会通过释放停止信号分子来逃避免疫系统，阻止免疫系统识别MHC标志。这时侯就体现了免疫检查点抑制剂的重要作用——这种癌症免疫疗法通过特殊抗体使得肿瘤细胞再次被患者的免疫系统侦察。
实际上，在免疫反应方面，性别和年龄的差异一直被观察到。例如，如果女性有两次流感疫苗的抗体反应，那么她将更容易遭受自身免疫性疾病。人类的免疫系统会随着年龄的增长而减弱，基于此，年轻人在大多数情况下具有更强的免疫反应，但这并不意味着癌症免疫疗法会对他们更有效。
那么，为什么一个人的年龄或性别会影响免疫检查点抑制剂的效果呢？
他们发现MHC的功能没有年龄或性别相关的差异，但出乎意料的是，与老年和男性癌症患者相比，年轻和女性患者倾向于积累更多的致癌基因突变，而这种突变通常使得MHCs无法有效地呈现给免疫系统。
性别和年龄综合分析
对此，资深研究员、同时也是本研究的主要领导者Hannah Carter表示：“这可能是因为年轻和女性的强健的免疫系统能够更好地清除呈递突变抗原的肿瘤细胞，而留下那些不呈递抗原的肿瘤细胞。这种选择压力被称为免疫编辑。”
肿瘤患者免疫选择与免疫治疗的关系模型
也就是说，如果这些肿瘤细胞从一开始就没有高度可见的、突变的自身抗原，那么免疫检查点抑制剂药物就不能帮助免疫系统发现它们。文章的合著者，Maurizio Zanetti教授说道：“这表明癌症基因组和免疫系统的相互作用并不是一个静态过程。”
年龄和性别这两个简单但重要的变量影响着这种相互作用。与此同时，该研究还强调了MHCs在决定这一相互作用结果方面的主导作用，重新定义了它在包括癌症的诸多疾病演变过程中在个体和群体层面上的核心作用。
性别和年龄特异性MHC在验证队列中观察到的驱动突变
参考文献
[1] Castro, A., Pyke, R.M., Zhang, X. et al. Strength of immune selection in tumors varies with sex and age. Nat Commun 11, 4128 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17981-0
[2] University of California - San Diego. (2020, August 17). Why young and female patients don't respond as well to cancer immunotherapy. ScienceDaily. RETrieved August 19, 2020 from www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200817144117.htm